《o型血》是一部以大學校園生活為背景的青春劇，講述楓、冰、本、阿德、叢普之間錯綜復雜的感情糾葛，幾人一同考入大學，在一次獻血活動中，他們得知原來五人都是o型血，這一巧合使他們成立“o型血”小組，緣分也從此刻開始。

楓是一名富家小姐，也是五人中家境最好的，她一直喜歡本，本的家境僅次于楓，是典型的富二代，可惜他和阿德同時喜歡著冰，阿德個性沖動，陽光帥氣，擅長攝影和探戈，深受女孩子的喜歡，而冰則是最漂亮的女孩，有諸多暗戀者。

四人的感情比錯綜復雜，不過叢普并沒有摻和進這段四角戀，她喜歡的人，是冰母親公司中的職員，但這段感情注定充滿艱辛，叢普是五人中存在感最低的人，她喜歡詩和小說，雖然容貌不及其他人，卻文藝范十足。

五人原本是十分要好的朋友，但隨著誤會、矛盾的發生，他們的關系也在一天天發生改變，友誼更是岌岌可危，而在故事最后，他們終于認清自己內心，五人的關系重歸于好，雖然在感情上略有遺憾，但至少他們重新收獲了友誼。